Mit steigender Lebenserwartung wird das Alter zu einem immer größeren Teil der menschlichen Lebensspanne. Während des Alterns ändert sich die Funktionsweise der Zellen, was mitunter drastische Folgen für den Körper hat. Eine aktuell im Journal ,,Nature Aging" publizierte Studie unter Leitung von Josef Penninger, Professor für Personalisierte Medizin an der MedUni Wien, deckt die entscheidende Rolle eines bisher unbekannten Fettstoffwechselweges beim Altern auf, insbesondere seine Auswirkungen auf die Muskelgesundheit und die Glukosekontrolle.
Vor dem Hintergrund der Frage, wie sich die Zunahme an Lebensjahren auf die Stoffwechselprozesse der Zellen auswirkt, untersuchte das Forschungsteam um Erstautor Domagoj Cikes (IMBA - Institute of Molecular Biotechnology, ÖAW) und Studienleiter Josef Penninger (u. a. Klinisches Institut für Labormedizin, MedUni Wien) insbesondere Gene, die mit dem Fettstoffwechsel in Zusammenhang stehen und während des Alterns dysreguliert sind. Dabei legten sie den Fokus vor allem auf jene Gene, die in der Skelettmuskulatur gestört sind. Diese erfüllt als größtes Organ des Körpers während des gesamten Lebens wichtige Funktionen: So dienen Muskeln u. a. als Stoffwechselbecken für Blutzucker und steuern auf diese Weise lebenswichtige Prozesse.
Konkret beschäftigten sich die Forscher:innen mit dem Lipid Glycerophosphocholin (GPC) und dem Enzym, das GPC hydrolysiert, der Glycerophosphocholin-Phosphodiesterase 1 (GPCPD1). Die physiologische Funktion dieses Stoffwechselwegs war bisher unbekannt. Nun fand das Team um Josef Penninger heraus, dass dessen Dynamik den Alterungsprozess nahezu perfekt widerspiegelt: In jüngeren Jahren funktioniert dieser Weg besser, und im Muskelgewebe sind größere Mengen des Enzyms und geringere Mengen des von ihm abgebauten Substrats, Glycerophosphocholin (GPC), vorhanden. Im höheren Alter sind weniger Enzyme vorhanden, die GPC abbauen, so dass die Menge des GPC-Substrats zunimmt.
Diese Beobachtungen führten die Forscher:innen zu der Frage, wie diese Veränderungen mit dem Altern zusammenhängen. Auf der Suche nach Antworten zeigte sich im Mausmodell mit mutiertem Enzym eine verblüffende Wirkung auf die Glukosehomöostase: GPC reicherte sich im Muskel an, und die Mäuse wurden schwer glukoseintolerant, da der Glukoseeintritt in das Muskelgewebe stark gehemmt war. "Diese Beobachtung ist äußerst interessant, da ein Hauptmerkmal des Alterns darin besteht, dass die Muskeln Glukose nicht mehr so gut aufnehmen können wie in jungen Jahren, was wiederum eine Kaskade anderer gesundheitlicher Probleme auslöst", erklärt Domagoj Cikes die Tragweite der Erkenntnisse. Mehrere chronische Alterskrankheiten werden mit hohen Glukosespiegeln in Verbindung gebracht, darunter Entzündungen, Versteifung der Blutgefäße, Diabetes und Funktionsstörungen der Netzhaut - sie alle treten nach dieser anfänglichen Störung der Glukosehomöostase auf.
,,Da der GPC-Spiegel auch gut mit dem biologischen Alter korreliert, könnte er ein guter Biomarker für das biologische Alter sein", sagt Josef Penninger in Hinblick auf künftige Forschungen, die untersuchen sollen, wie der GPC-Signalweg beeinflusst werden kann, um die Folgen des Alterns zu minimieren. (Quelle IMBA)
Publikation: Nature Aging
Gpcpd1-GPC metabolic pathway is dysfunctional in aging and its deficiency severely perturbs glucose metabolism
Domagoj Cikes1, Michael Leutner, Shane J.F. Cronin, Maria Novatchkova, Lorenz Pfleger, Radka Klepochová, Benjamin Lair, Marlène Lac, Camille Bergoglio, Nathalie Viguerie, Gerhard Dürnberger, Elisabeth Roitinger, Eric Rullman, Thomas Gustafsson, Astrid Hagelkruys, Geneviève Tavernier, Virginie Bourlier, Claude Knauf, Michael Krebs, Alexandra Kautzky-Willer, Cedric Moro, Martin Krssak, Michael Orthofer, Josef M. Penninger
doi: 10.1038/s43587’023 -00551-6
’023 -00551-6
