Neues Krankheitsgen für Epilepsie und Entwicklungsstörung entdeckt

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 (Image: Pixabay CC0)
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GABAA-Rezeptoren spielen eine zentrale Rolle in der Entstehung von Epilepsien und Entwicklungsstörungen, wobei bereits neun von 19 GABAA-Rezeptor-Genen mit genetischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurden. Nun konnte im Rahmen einer internationalen Studie unter Leitung von Martin Krenn von der Universitätsklinik für Neurologie der MedUni Wien GABRA4 in vier Fällen als neues Krankheitsgen identifiziert werden. Die Ergebnisse der Forschungsarbeit wurden kürzlich im renommierten Fachmagazin "European Journal of Human Genetics" veröffentlicht.

Durch eine internationale Kollaboration konnten in Europa und den USA insgesamt vier Fälle mit der neuen neurogenetischen Erkrankung identifiziert werden, die durch De novo-Varianten (Spontanmutationen) im Gen GABRA4 verursacht wird. Die klinische Symptomatik der Betroffenen ist äußerst variabel und besteht vorrangig aus Entwicklungsverzögerung, epileptischen Anfällen, EEG-Auffälligkeiten, Aufmerksamkeitsdefiziten und Autismus-Spektrum-Störung.

Durch eine enge Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Physiologie und Pharmakologie (Ralph Gradisch, Thomas Stockner) und dem Zentrum für Hirnforschung (Florian D. Vogel, Margot Ernst) der MedUni Wien gelang es darüber hinaus, zugrunde liegende molekulare Mechanismen zu entschlüsseln und die pathogene Relevanz der detektierten Varianten weiter zu untermauern. "Diese Arbeit zeigt eindrucksvoll die hohe Wertigkeit von Kollaborationen auf internationaler Ebene und streicht die Bedeutung einer engen Zusammenarbeit innerhalb unserer Universität hervor, um neurowissenschaftlichen Fragestellungen auf die Spur zu kommen. Dennoch stehen wir mit unserem Verständnis dieser neuen Erkrankung erst am Anfang und es bedarf weiterer Fälle und einer detaillierten funktionellen Aufarbeitung der Mutationen.", betont Studienleiter Martin Krenn.

Schritte in Richtung Therapie

In der Vergangenheit konnte bereits mehrfach gezeigt werden, dass ein detailliertes molekulares Verständnis genetischer Epilepsien eine essentielle Voraussetzung für den Einsatz gezielter Therapien ist. Dieser Aspekt erscheint insbesondere im Zusammenhang mit GABAA-Rezeptoren relevant, da diese ein bekanntes Target für diverse Anfallsmedikamente darstellen.

Publikation: European Journal of Human Genetics

De novo variants in GABRA4 are associated with a neurological phenotype including developmental delay, behavioral abnormalities and epilepsy.
Sajan SA*, Gradisch R*, Vogel FD, Coffey AJ, Salyakina D, Soler D, Jayakar P, Jayakar A, Bianconi SE, Cooper AH, Liu S, William N, Benkel-Herrenbrück I, Maiwald R, Heller C, Biskup S, Leiz S, Westphal DS, Wagner M, Clarke A, Stockner T, Ernst M, Kesari A, Krenn M#.
doi: 10.1038/s41431’024 -01600-3 .
* geteilte Erstautoren
# Letzt-/Corresponding-Autor