Jüngste Forschungsergebnisse der Medizinischen Universität Wien in Zusammenarbeit mit der Stanford University und der University of California geben neue Einblicke in die dynamische Modellierung von Immunzellen in der metastatischen Nische, beginnend von der frühen Tumorentwicklung bis zur Metastasierung im Spätstadium. Die Studie wurde kürzlich im Fachmagazin Cancer Cell veröffentlicht.
Metastasierung, die Ausbreitung von Tumorzellen in andere Organe, ist für Krebspatient:innen verheerend, da es keine wirksamen Therapien gibt, die speziell auf die Metastasierung abzielen. Während des Metastasierungsprozesses wird das Gewebe im gesamten Körper derartig umgestaltet, damit es optimal gestreute Tumorzellen aufnehmen kann. Es wird angenommen, dass die Entwicklung dieser metastatischen Nischen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von klinisch manifestierten Metastasen spielt. Trotz der negativen Auswirkungen auf das Leben der Patient:innen ist nur wenig über diese Prozesse und die Umgestaltung metastatischer Nischen bekannt. Interessanterweise verändert sich das Gewebe der künftigen Metastasen bereits in den frühen Stadien der Tumorprogression, noch bevor gestreute Tumorzellen vorhanden sind. Die Untersuchung dieser prämetastatischen Nischen könnte vielversprechend für die Entwicklung von Therapien sein, die eine Metastasierung verhindern.
Einzelzell-Sequenzierung und bioinformatische Analysemethoden
Um den dynamischen Umbau des Immunsystems in metastatischen Nischen systematisch zu untersuchen, hat das Forscherteam unter der Leitung von Juliane Winkler (Zentrum für Krebsforschung, Comprehensive Cancer Center Vienna, Medizinische Universität Wien) und Ansuman Satpathy (Stanford University, Gladstone-UCSF, Parker Institute for Cancer Immunotherapy) ein fein aufgelöstes zeitliches Profil von Immunzellen im Lungengewebe von zwei häufig verwendeten Brustkrebs-Mausmodellen mit Einzelzellauflösung erstellt. Durch den Einsatz einer besonderen Einzelzell-RNA-Sequenzierungsmethode, die von Erstautor Christopher McGinnis zusammen mit Juliane Winkler an der University of California, San Francisco, entwickelt wurde ( MULTI-Seq McGinnis et al. 2019, Nature Methods ), waren sie in der Lage, metastatische Nischen im feinauflösendem zeitlich Verlauf mit mehr als 70 Proben aus zwei verschiedenen Brustkrebsmodellen zu untersuchen. ,,Dies ist das erste Mal, dass wir die Technologien und bioinformatischen Werkzeuge zur Verfügung haben, um die dynamischen Veränderungen von Zehntausenden von Zellen über die verschiedenen Stadien der metastatischen Progression mit beispiellosen Details zu beschreiben", sagt Erstautor Chris McGinnis.
Behandlung der immunsuppressiven prämetastatischen Nische könnte Metastasierung verhindern
In der Studie wurde festgestellt, dass verschiedene Immunzellen in der prämetastatischen Nische auf ähnliche Weise umgestaltet werden: Im Gewebe ansässige myeloische Zellen wie interstitielle und alveoläre Makrophagen, aber auch rekrutierte myeloische Zellen regulieren entzündliche Genprogramme hoch, die mit Immunsuppression verbunden sind. Dieser pan-myeloide Umbau könnte eine entscheidende Rolle bei der frühen Entwicklung eines immunsuppressiven Umfelds in den entfernten Geweben spielen, in denen sich die gestreuten Tumorzellen der T-Zell-vermittelten Bekämpfung entziehen können, da auch die immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen mit dem Fortschreiten der Metastasierung weiter zunehmen. ,,Unsere Erkenntnisse haben das Potenzial, die erste Generation von Immuntherapien gegen Metastasen zu inspirieren. Wenn wir diese immunsuppressiven Umbauprozesse während der Entwicklung der metastatischen Nische zum Zeitpunkt der Primärtumordiagnose frühzeitig hemmen können, könnten wir die Metastasierung verhindern, die normalerweise erst viele Jahre später auftritt." sagt Juliane Winkler.
In zukünftigen Studien möchte das Forschungsteam von Juliane Winkler untersuchen, wie räumlich begrenzte Nischen das Fortschreiten der Metastasierung beeinflussen. "Wir versuchen, so viele Daten wie möglich über den dynamischen Prozess der Metastasierung zu sammeln, um Schlupflöcher zu identifizieren, die therapeutisch genutzt werden können."
Publikation: Cancer Cell
The temporal progression of lung immune remodeling during breast cancer metastasis;
Christopher S. McGinnis, Zhuang Miao, Daphne Superville, Winnie Yao, Andrei Goga, Nathan E. Reticker-Flynn, Juliane Winkler & Ansuman T. Satpathy;
doi: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.05.004
