Genetische Ursache bei familiärer Sarkoidose identifiziert

Mutationen in Genen, die den Stoffwechselsensor mTOR regulieren, haben nun ForscherInnen des Zentrums für Pathobiochemie und Genetik der MedUni Wien gemeinsam mit ihren KollegInnen von der Universität Lyon, bei PatientInnen mit familiärer Sarkoidose entdeckt. Die Ergebnisse dieser aktuellen Studie wurden nun in der Fachzeitschrift ,,European Respiratory Journal" veröffentlicht. Gleichzeitig startet an der Universitätsklinik für Dermatologie der MedUni Wien eine klinische Studie, die die Wirksamkeit von mTOR-Inhibitoren bei Sarkoidose erprobt.

Sarkoidose ist eine Erkrankung, bei der sich Knötchen aus Immunzellen vor allem in der Lunge, aber auch in Haut oder im Herz bilden. Während die Symptome in der Lunge mit Tuberkulose vergleichbar sind, ist die Entstehungsursache der Krankheit nicht geklärt. Derzeit wird von einer multifaktoriellen Entstehung ausgegangen, bei der bestimmte Umwelteinflüsse und bakterielle Erreger in genetisch-prädisponierten Menschen Sarkoidose auslösen. Zum Beispiel traten bei Feuerwehmännern im Zuge der 9/11-Einsätze ausgelöst durch die enorme Staubbelastung vermehrt Sarkoidose-Fälle auf. Außerdem wird in vielen Patienten, das Bakterium, die für die Entstehung von Akne verantwortlich ist, in den Knötchen der Lunge gefunden.

Ein Forschungsteam um Clarice Lim und Thomas Weichhart gemeinsam mit ihren Kollegen Alain Calender und Yves Pacheco aus Lyon konnte nun eine genetische Komponente, die an der Krankheitsentstehung beteiligt ist, identifizieren. Die Studie, die im European Respiratory Journal publiziert wurde, zeigt durch eine Genomanalyse von Familien, in denen Sarkoidose gehäuft auftritt, dass dem Stoffwechselsensor mTOR eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Erkrankung zukommt. Dazu wurde das Exom, das ist der kodierende Bereich des Genoms, von insgesamt 22 Personen aus 5 Familien sequenziert.
Weichhart: ,,Das Besondere am Studiendesign war, dass bei manchen Familien über drei Generationen PatientInnen und deren nichtbetroffene Geschwister analysiert werden konnten. Damit konnten wir Mutationen auffinden, die ausschließlich auf Patienten aber nicht auf gesunde Verwandte weitergeben wurden." Nach detaillierter bioinformatischer Analyse stand fest, dass viele Mutationen Gene betreffen, die normalerweise den Stoffwechselsensor mTOR inaktivieren. Die Erstautorin Clarice Lim erklärt: ,,Die Mutationen führen dann dazu, dass mTOR aktiver ist, und sich dadurch leichter diese Knötchen, sogenannte Granulome, bilden."

Die Arbeitsgruppe von Thomas Weichhart konnte schon früher im Tiermodell zeigen, dass die Aktivierung von mTOR in Immunzellen ausreicht, um sarkoidöse Granulome entstehen zu lassen. Die neuen Daten zeigen nun auch auf genetischer Ebene im Patienten, dass mTOR zur Entstehung von Sarkoidose beiträgt.
Einen therapeutischen Nutzen dieses Zusammenhanges testet derzeit Georg Stary von der Universitätsklinik für Dermatologie der MedUni Wien in einer klinischen Studie. In einer vom WWTF-geförderten Untersuchung soll die Wirksamkeit des mTOR-Inhibitors Sirolimus bei Sarkoidose-Patienten, die eine Hautund Lungenbeteiligung aufweisen, erforscht werden.
Für diese klinische Studie werden noch betroffene PatientInnen gesucht und es findet am 23.5.2019 ab 18:30 Uhr eine Informationsveranstaltung für Patienten mit führenden Experten im Gebiet der Behandlung und Erforschung der Sarkoidose an der MedUni Wien statt (bei Interesse Email an georg.stary [at] meduniwien.ac (p) at ).

Die Ergebnisse der Studie werden in der internationalen Sarkoidose-Community mit Spannung erwartet und werden mit Hilfe modernster molekularer Single-Cell Sequenzierungsmethoden durch Thomas Krausgruber vom CeMM neue Einblicke in die Krankheitsentstehung erlauben. Vor allem aber wäre mit einer neuen Therapieoption den Patienten geholfen, da die chronische Form der Sarkoidose oft nur unzureichend behandelt werden kann.

Exome sequencing and pathogenicity-network analysis of 5 French families implicate mTOR signalling and autophagy in familial sarcoidosis. Alain Calender*, Clarice X. Lim*, Thomas Weichhart, Adrien Buisson, Valérie Besnard, Pierre Antoine Rollat-Farnier, Claire Bardel, Pascal Roy, Vincent Cottin, Gilles Devouassoux, Amélie Finat, Stéphane Pinson, Serge Lebecque, Hilario Nunes, Dominique Israel-Biet, Abderazzaq Bentaher, Dominique Valeyre, and Yves Pacheco, in the frame of GSF (Group Sarcoidosis France). doi.org/10.1183/13993003.00430-2019.


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