Zielgerichtete Therapien sind eine wirksame Waffe gegen Hautkrebs, aber ihre Nebenwirkungen können die Lebensqualität der Patient:innen stark beeinträchtigen. Eine neue Studie zeigt, dass einige zielgerichtete Therapien Signalwege in Zellen des menschlichen Gefäßsystems verändern und die Gefäßbarriere schwächen. Diese Erkenntnisse geben Hinweise auf mögliche Mechanismen, die zu Nebenwirkungen führen, und könnten zur Entwicklung verbesserter Therapien gegen Hautkrebs beitragen. Die Studie wurde von einem Forschungsteam um Sophie Bromberger und Klaudia Schossleitner von der Universitätsklink für Dermatologie der Medizinischen Universität Wien durchgeführt und kürzlich im Fachjournal ,,Life Science Alliance" veröffentlicht.
Das Melanom ist eine aggressive Form von Hautkrebs, die hauptsächlich durch UV-Strahlung verursacht wird. Eine frühzeitige Untersuchung und Erkennung auffällig pigmentierter Hautstellen gehen oft mit einer guten Prognose für die Patient:innen einher. Bleibt ein Melanom unbehandelt, kann es sich schnell auf andere Organe ausbreiten, was seine Behandlung deutlich schwieriger macht. Die derzeitige Behandlung des Melanoms im Spätstadium umfasst sogenannte "gezielte Therapien", die ein Protein namens BRAF deaktivieren, welches in Melanomzellen häufig Überaktiv ist. Diese als BRAF-Inhibitoren bezeichneten Therapien können das Fortschreiten des Tumorwachstums erheblich verlangsamen oder verhindern. Sie greifen jedoch auch gesunde Zellen an, was zu unerwünschten Effekten wie Hautausschlägen, Durchfall und Gefäßproblemen wie Schwellungen und Blutungen führen kann. Diese Studie untersucht auf molekularer und funktioneller Ebene, wie sich diese zielgerichteten Therapien auf die innerste Schicht der Gefäße auswirken können.
Unerwünschte Wirkungen auf Blutgefäße
Die Forschungsgruppe setzte modernste Massenspektrometrie ein, um molekulare Veränderungen in über 7.000 Proteinen von Gefäßzellen zu analysieren, die mit verschiedenen Klassen von BRAF-Inhibitoren behandelt wurden. Die Forscher:innen entdeckten nicht nur Veränderungen in den molekularen Signalen in behandelten Zellen, sondern auch Überraschende Unterschiede zwischen den verschiedenen BRAF-Hemmern, die eigentlich auf dasselbe Protein abzielen. Darüber hinaus konnte bei einem BRAF-Hemmer, der aktuell nur noch selten eingesetzt wird, ein drastischer Abfall der Barrierefunktion in der Gewebekultur festgestellt werden. Eine gestörte Gefäßbarriere kann zu Flüssigkeitsansammlungen führen, die Nebenwirkungen verursachen und die Wirksamkeit der Behandlung verringern. Außerdem erleichtert eine geschwächte Gefäßbarriere es den Krebszellen, sich über den Blutkreislauf in andere Organe auszubreiten.
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass gezielte Therapien gegen Hautkrebs tatsächlich erhebliche Auswirkungen auf die Zellen menschlicher Blutgefäße haben können. Durch das Verständnis dieser Effekte könnten künftige Therapien so konzipiert und eingesetzt werden, dass unerwünschte Nebenwirkungen minimiert werden, während deren Wirksamkeit gegen Krebs erhalten bleibt.
Diese Studie wurde unter anderem vom Comprehensive Cancer Center (CCC) Vienna von MedUni Wien und AKH Wien aus den Mitteln der Initiative Krebsforschung gefördert, in die auch alle Spendengelder des Krebsforschungslaufs der MedUni Wien fließen. Mit den Spendeneinnahmen aus dem Krebsforschungslauf konnten seit 2007 über 60 wissenschaftliche Arbeiten unterstützt werden, die an innovativen Diagnoseund Therapieverfahren von Krebs arbeiten. Am 5. Oktober 2024 findet der nächste Krebsforschungslauf statt.
Publikation: Life Science Alliance
Off-targets of BRAF inhibitors disrupt endothelial signaling and vascular barrier function.
Sophie Bromberger, Yuliia Zadorozhna, Julia Maria Ressler, Silvio Holzner, Arkadiusz Nawrocki, Nina Zila, Alexander Springer, Martin Røssel Larsen, Klaudia Schossleitner
https://doi.org/10.26508/lsa.202402671
