In einer aktuell in ,,Nature Communications" veröffentlichten Studie zeigen Forscher:innen der MedUni Wien und des Centre national de recherche scientifique (CNRS) in Paris, wie die Dimerisierung des RNA-Editierungsenzymes ADAR dessen Spezifität an bestimmten Sequenzen selektiv verändert. Die gewonnenen Erkenntisse eröffnen neue Möglichkeiten, die Funktionen von ADAR1 Über dessen Dimerisierung für therapeutische Zwecke bei Autoimmunkrankheiten oder Krebs zu modulieren.
RNA-Editing ist ein essenzieller Prozess bei Säugern, so auch beim Menschen. Durch gezielte Desaminierung einer der vier Buchstaben des genetischen Alphabets werden Adenosine (A) in Inosine (I) auf der RNA-Ebene verändert. Diese häufige Form des RNA-Editing kann genetische Informationen verändern, wird aber auch gebraucht, um körpereigene RNAs von Fremd-RNAs wie z.B. viralen RNAs zu unterscheiden. Das Enzym ADAR1 wirkt an tausenden Adenosinen in menschlichen Zellen und hinterlässt dabei spezifische Modifikationsmuster, welche für die Unterscheidung von Fremdund Eigen-RNAs wichtig sind. Wie ADAR1 diese Stellen genau erkennt und auswählt, ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.
Um die Funktion und Spezifität von ADAR1 besser zu verstehen, haben die Forscher:innen die atomare Struktur des Enzyms analysiert und dabei eine Dimerisierung des Enzymes festgestellt. ,,Durch gezielte Mutationen im Enzym, welche die Dimerbildung verhindern, konnten wir zeigen, dass das Muster der RNA-Editierung von der Dimerbildung des Enzyms abhängt", erklärt Michael Jantsch (Abteilung für Zellund Entwicklungsbiologie, Zentrum für Anatomie und Zellbiologie, MedUni Wien), der
Die Studienergebnisse weisen daher eine selektive Regulation der Enzymaktivät durch Dimerbildung nach. Da die durch ADAR1 eingefügten Veränderungen in RNA-Sequenzen auch vom Immunsystem erkannt werden, können veränderte Modifikationsmuster auch zu einer Aktivierung des Immunsystems führen. Durch die gezielte Beeinflussung der ADAR1-Dimerisierung könnte es daher möglich sein, die Immunogenizität bestimmter Zellen, wie z. B. Krebszellen, zu regulieren was zu neuen therapeutischen Ansätzen führen könnte.
Publikation: Nature Communications
Dimerization of ADAR1 modulates site-specificity of RNA editing.
Allegra Mboukou, Vinod Rajendra, Serafina Messmer, Therese C. Mandl, Marjorie Catala, Carine Tisné, Michael F. Jantsch & Pierre Barraud.
’024 -53777-2