Dem ’bösen’ Cholesterin auf der Spur

Im Rahmen eines von der Österreichischen Atherosklerose-gesellschaft (AAS) initiierten und seit 5 Jahren laufenden Registerprojektes zur Erfassung von PatientInnen mit Familiärer Hypercholesterinämie (FH) in Österreich wurden die gesammelten Daten (unter aktiver Beteiligung von MitarbeiterInnen der Medizinischen Universität Wien) in ein globales Registernetzwerk der European Atherosclerosis Society (EAS) eingespeist und kürzlich in der renommierten Zeitschrift Lancet publiziert.

Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen die häufigste Todesursache in Österreich sowie in anderen westlichen Industrieländern dar. Es ist wissenschaftlich erwiesen, dass LDL-Cholesterin (LDL-C) an der Pathogenese der Atherosklerose beteiligt ist, die den klassischen kardiovaskulären klinischen Endpunkten wie Myokardinfarkt und Schlaganfall zugrunde liegt. Epidemiologische Studien zeigen Übereinstimmend eine Korrelation des Serum LDL-C mit Myokardinfarkt und kardiovaskulären Todesfällen. Studien mit Mendel’scher Randomisierung konnten nachweisen, dass die genetisch determinierte Regulation des LDL-C mit klinischen kardiovaskulären Ereignissen, insbesondere dem Risiko für Myokardinfarkte, korreliert. Damit konnte der Beweis für den kausalen Zusammenhang zwischen erhöhten LDL-C Werten und kardiovaskulären Erkrankungen erbracht werden.

Familiäre Hypercholesterinämie Mutationen im Gen für den LDL Rezeptor sind für ca. 75% aller FH-Fälle verantwortlich sind. Die restlichen 25% werden durch Mutationen im Gen für Apolipoprotein B (dem Trägerprotein für LDL und damit Hauptliganden des LDL-Rezeptors), PCSK9, LDL-Rezeptor-Adapter-Protein (LDLR-AP), sowie Mutationen in noch unbekannten Genen verursacht beziehungsweise sind polygenen Ursprungs. Die klassische Form der FH folgt einem autosomal-dominanten Erbgang, eine Ausnahme bilden die seltenen Mutationen im LDLR-AP, die autosomal-rezessiv vererbt werden.

FH ist mit einer geschätzten Prävalenz von ca. 1:300 (gleichbedeutend mit ca. 30.000 Betroffenen in Österreich) eine der häufigsten monogenen Stoffwechselstörungen und ist, bedingt durch den reduzierten oder defekten Abbau von LDL, durch eine Erhöhung von LDL-C im Serum gekennzeichnet. Die daraus resultierenden Ereignisse (Herzinfarkte, Schlaganfälle, etc.) können bei unbehandelter homozygoter FH bereits zu Todesfällen im Kindesund Jugendlichenalter führen. Leider ist FH in Österreich, wie in vielen anderen Ländern auch, stark unterdiagnostiziert.

Die vorliegenden Prävalenzdaten, verbunden mit unserem Wissen über den Mechanismus der Entstehung von FH und der seit über 30 Jahren möglichen (und seit kurzem durch die Entwicklung neuer Lipidsenker dramatisch verbesserten) kurativen Behandlungsmöglichkeit von FH, lassen es vollkommen unverständlich erscheinen, warum es in den meisten Ländern keine oder nur unvollständige Registerdaten für FH gibt. Das erklärt auch die Tatsache, dass mehr als 90% der FH-PatientInnen in Österreich weder diagnostiziert noch adäquat therapiert sind.

Screening auf FH und Aufbau eines nationalen Registers Die Diagnose FH wird in den meisten Fällen erst nach dem Auftreten von schweren Folgeerkrankungen gestellt. Durch eine frühzeitige Therapie mit cholesterinsenkenden Medikamenten kann das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen jedoch vermindert werden. Mittels Kaskadenscreening können, ausgehend von einem betroffenen Indexpatienten, erstgradige und zweitgradige Verwandte untersucht und nach erfolgter Diagnose einer frühzeitigen, präventiven Behandlung zugeführt werden.

Daher hat die österreichische Atherosklerosegesellschaft (AAS) unter seinem damaligen Präsidenten Hans Dieplinger, Institut für Genetische Epidemiologie, Med Uni Innsbruck, im Raum Wien, Graz, Innsbruck vor fünf Jahren ein Projekt begonnen, um ein Kaskadenscreening auf FH zu etablieren, mit dem Ziel des Aufbaus eines landesweiten und flächendeckenden Patientenregisters. Seit 2017 leitet Christoph Binder von der MedUni Wien, der derzeitige Präsident der AAS und Vizepräsident der EAS, das FH Registerprojekt. Susanne Greber-Platzer (Universitätsklinik für Kinderund Jugendheilkunde der MedUni Wien), der MedUni Wien-Kardiologe Walter Speidl (Kardiologie) und Yvonne Winhofer-Stöckl (Universitätsklinik für Innere Medzin III) sind die zuständigen Zentrumsleiter der zu rekrutierenden und einzuschließenden FH-PatientInnen am Universitätsklinikum AKH der MedUni Wien.

Diese PatientInnen müssen mindestens zwei der Einschlusskriterien erfüllen. Die Einschlusskriterien umfassen LDL-C Konzentration >190 mg/dl, Gesamtcholesterin Konzentration >290 mg/dl, frühzeitige Herz-Kreislauf-Erkrankung, Sehnenxanthome, nahe Verwandte mit Hypercholesterinämie oder frühem Myokardinfarkt. Nach Einschluss werden die Patienten von den Studienassistenten zur Familienund Eigenanamnese befragt. Gemeinsam mit den Patienten sollen möglicherweise ebenfalls betroffene Verwandte identifiziert werden. Die FH-Diagnose wird beim Indexpatienten und den untersuchten Verwandten (auf freiwilliger Basis) mittels genetischer Analyse abgesichert. Dabei werden die Gene für den LDL-Rezeptor, ApoB-100, PCSK9 und LDLR-AP untersucht und die PatientInnen humangenetisch beraten. Die Studie wurde in allen österreichischen Bundesländern den Ethik-Kommissionen zur Begutachtung vorgelegt und bewilligt.

Es wurden bisher insgesamt ca. 1.000 PatientInnen mit diagnostizierter FH in das Register aufgenommen. Die bisher erhobenen (anonymisierten) Daten wurden mittlerweile an das globale FH Register (FHSC) der European Atherosclerosis Society (EAS) weitergeleitet und gerade (zusammen mit über 60.000 eingeschlossenen FH Patienten aus 56 Ländern) in der renommierten Zeitschrift Lancet publiziert. Schlüsselerkenntnisse daraus waren, daß FH nach wie vor zu spät diagnostiziert wird und Patienten mit früherer Diagnose niedrigere kardiovaskuläre Komplikationen aufweisen, sowie guideline-konforme Zielwerte mittels Monotherapie kaum erreicht werden.

Global perspective of familial hypercholesterolaemia: a cross-sectional study from the EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC). Lancet. 2021 Sep 7:S0140-6736(21)01122-3. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01122-3. Online ahead of print. PMID: 34506743.


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